SIDA : un nouvel espoir, un vrai !

Je vous l'avais promis il y a quelques mois, je vous tiendrais au courant des avancées de la recherche sur le virus du SIDA. Il aura fallu attendre quelques mois mais le jeu en valait la chandelle. Alors chose promise, chose due !

C'est la dernière édition du fameux journal Science (datée du 4 septembre) qui révèle l'information publiée par un groupe international de spécialistes du VIH et de stratégies vaccinales, l'IAVI (International Aids Vaccine Initiative). La revue Science publie aujourd'hui les résultats d'une étude épidémiologique à très grande échelle initiée en 2006. A vrai diire, jamais étude épidémiologique de ce genre n'avait jusqu'ici été menée dans le monde. Pour cela, l'IAVI bénéficie du soutien financier inconditionnel et majoritaire de la Fondation Bill & Melinda Gates qui est la bailleur de fonds numéro un dans le monde, bien avant le gouvernement amérciain en matière de recherche contre le VIH.

Pendant un peu plus de deux ans, les instituts universitaires et médicaux faisant partie de l'IAVI ont mené une véritable pêche aux anticorps chez pas moins de 1800 malades issus de 7 pays d'Afrique sub-saharienne. Le but de la recherche ? Trouver des anticorps neutralisants capables de stopper net le virus. Car c'était bien là le challenge : le VIH est faiblement immunogène, c'est-à-dire que son pouvoir d'induire la sécrétion d'immunoglobulines (anticorps) spécifiques est très faible d'où une réponse immunitaire inadaptée au fléau et la contamination rapdie et irréversible des lymphocytes T porteurs du marqueur CD4.

Bien sur, il existe des anticorps anti-VIH chez quaismment tous les malades infectés mais leur pouvoir neutralisant est trop faible. Jusqu'à présent seuls 4 anticorps partiellement neutralisants avaient pu être décrits mais ceux-ci étaient parfaitement inexploitables à des fins vaccinales, surtout connaissant leur point faible : leur faible spectre. En clair, ces anticorps sont capables de se lier au virus mais pas à toutes ses formes, pas à tous ses mutants. A qui la faute ? Nous le savons depuis très longtemps. Les déterminants antigéniques du VIH (sa carte d'identité pathogène en quelque sorte) sont portés par des motifs de son enveloppe, en particulier par deux glycoprotéines appelées gp120 et gp41. Hélas, ces deux glycoprotéines sont hautement variables d'un mutant à l'autre. Le VIH est donc d'un point de vue immunologique un virus aux multiples visages.

L'étude menée par l'IAVI avait donc un but : trouver au moins un anticorps neutralisant à large spectre ou bNAbs (broad Neutralizing Antibody). La condition sine qua none ? Simple : un bNAbs est un anticorps capable de se lier à toutes les formes du virus et de provoquer la formation d'un complexe immun efficace entraînant à terme la destruction du virus et son élimination par le système immunitaire. La première partie du boulot fut incroyablement complexe à mener car un anticorps quel qu'il soit baigne dans le plasma au milieu des milliers d'autres sortes d'immunoglobulines et de protéines. Comment séparer une immunoglobuline d'un pareil fatras ? Pour cela, il fut nécessaire de mettre au point, ni plus ni moins, une nouvelle méthode de séparation. Ce fut le travail d'une firme de biotechnologie nommée Theraclone qui non seulement a permis de séparer les immunoglobulines mais elle a également permis dans un deuxième temps d'en faire le screening (mise à l'épreuve du critère d'efficacité : l'anticorps identifié est-il capable de se lier à toutes les formes du virus ?). C'était un challenge qui, il y a seulement trois ans, aurait pu paraître complétement insurmontable. Sans appareillage automatique capable de traiter plusieurs milliers d'échantillons en une seule fois, ce travail aurait pu prendre des siècles !

La troisième phase du travail de Theraclone est également révolutionnaire du point de vue technologique. Nous savons depuis longtemps que les immunoglobulines sont produites par des clones de lymphocytes spécifiques à un antigène donné, en l'occurence dans notre cas, au VIH. Mais comment remonter de l'immunoglobuline, une protéine complexe molymérique au clone cellulaire qui en est à l'origine puis à son ARN et la mosaïque de gènes qui en est la base principale ? Il est beaucoup plus facile d'identifier une protéine en partant de la séquence génétique qui en est la source mais dans notre cas, il a bien fallu aller à rebrousse-poil.
Je ne vais pas expliquer ici en détail la technologie impressionnante mise au point par Theraclone, je vais simplement citer deux techniques pionnières mais pourtant récentes mises à contribution : les techniques de l'ADN recombinant et de l'ARN anti-sens.

A l'issue de cette prodigieuse quête aux anticorps, véritable quête du Graal qui n"a finalement pas pris si longtemps par rapport à l'ampleur de l'échnatillon initial, ce n'est pas un mais deux anticorps qui ont été identifiés, et ô surprise, on peut les mettre en évidence chez bon nombre de malades. Ces deux immunoglobulines qui répondent au doux nom de PG9 et PG16 ont pu non seulement être purifiées mais elles ont également pu être synthétisées en grand nombre en encourageant la prolifération et la synthèse des clones lymphocytaires qui en sont l'origine.

Et maintenant, d'un point de vue thérapeutique, où en sommes-nous ? Justement, bien que peu de résultats soient encore disponibles, ils sont bien plus encourageants que toutes les données collectées ces 20 dernières années lors d'essais vaccinaux. Car il semble que sur des modèles in vitro nos petits anticorps neutralisent en effet le virus (mais la liaison n'est pas irréversible, comme pour tout complexe anticorps-antigène), mais en plus les complexes immuns provoquent la mise en place de la réponse cellulaire de l'immunité, dernier maillon avant l'élimination. Des modèles animaux sont en cours d'évaluation et les résultats apparaissent eux aussi encourageants.

Alors vous me demanderez certainement pourquoi de nombreux malades produisent ces bNAbs et pourtant sont toujours séropositifs. Le problèlme est que les clones lymphocytaires ont beau être compétents, ils sont mis en défaut par l'action du virus sur ces mêmes lymphocytes et surtout sur les lymphocytes CD4, médiateurs de la réponse immunitaire cellulaire dont je vous parlais auparavant. Le VIH atteint donc non seulement la source des anticorps qui pourraient le combattre mais aussi ses prédateurs naturels.

D'un point de vue prophylactique, préventif, l'intérêt de ces anticorps n'est pas négligeable. Provoquer la synthèse à grande échelle de ces immunoglobulines par un moyen de vaccination efficace permettrait d'offrir un véritable moyen d'empêcher toute contamination par le VIH.
Chez les patients infectés nous pouvons aussi imaginer abaisser la charge virale au maximum par des traitements antirétroviraux et augmenter le contrôle du virus de façon encore plus optimale voire définitive en employant ces anticorps comme médicament (immunothérapie). Peut être avons nous trouvé le maillon manquant de notre chaîne thérapeutique qui viendrait s'ajouter aux inhibiteurs d'entrée, aux inhibiteurs de l'intégrase, aux inhibiteurs de la protéase et autre inhibiteurs de la réverse transcriptase.

Nous n'osions plus l'espérer, mais c'est un nouvel élan, une vraie bouffée d'oxygène.

Salut

Je peux pas dire que je comprend tout, mais ce qui compte c'est qu'il existe un espoir, hélas encore attendre quelques années et en espérant que les traitements ne soit pas trop exorbitant, car dans ce cas, seul les malades des pays dit riches (et encore pas tout le monde) pourront recevoir un traitement adéquat.

Le Vieux

Je suis le premier à reconnaître que tout cela peut paraître indigeste. Quand les choses prennent une pareille tournure, il est assez facile de se sentir dépassé, je l'ai été à maintes reprises et je le suis encore pas si rarement.

Aussi, n'hésitez pas à me poser des questions, quel que soit le propos que n'ayez pas compris. J'essaierai d'y répondre aussi clairement que possible. (et si mon style vous paraît indigeste, n'hésitez pas à me le dire non plus).

Pour en revenir à ta question Le Vieux, j'ai bien peur qu'aussi prometteuse soit cette nouvelle voie, celle-ci s'avère horriblement coûteuse. Nous avons déjà l'expérience des immunothérapies dans d'autres domaines comme l'oncologie et les anticorps utilisés sont déjà hors de prix malgré une production à grande échelle. Mais les procédés de biotechnologie sont horriblement coûteux, sans véritable exagération des manufacteurs ou des fournisseurs de matériels ou autres réactifs.

Salut

Si l'on impliquait un peu plus les universités, qui ont bien souvent des budgets bien trop maigre pour mener à bien leurs recherches, ne serait-ce pas une solution pour diminuer les couts ?

Tous les politiciens Européens sont d'accord de dire qu'investir dans la recherche est une solution d'avenir pour nos économies, mais j'ai l'impression que comme sœur Anne, on ne voit pas grand chose venir.

Tes explications sont souvent très claires, mais il faut aussi que l'on fasse un effort de notre coté. Ainsi ta réponse à ma question au sujet des remèdes de bonne femmes, j'ai finis par la comprendre, mais j'ai du la lire au moins 4 fois, mais ce n'est pas de ta faute ceci est seulement du à ce que mes connaissances en cette matière sont insuffisantes.

Le Vieux qui te remercie encore pour la peine que tu te donnes à expliquer à des ignares tel que moi (Ignare oui, mais toutefois plein de bonne volonté).

La fondation gates fourni plus que les us ? wha!

Pour la prose: je vais la relire d'un oeil plus attentif mais merci bcp

Eh oui ! La Fondation Bill & Melinda Gates occupe le premier rang en terme financier pour le soutien de la recherche médicale, toutes spécialités confondues.

Et chiffres à l'appui :

La dotation initiale de la Fondation Gates est de 5,5 milliards de dollars. Cette dotation surplombe de loin le budget VIH du ministère de la santé américain : 750 millions de dollars sur 3 ans et un plan d'investissement santé global de 3 milliards de dollars.

Mieux encore, Bill Gates a récemment annoncé que la dotation de sa Fondation se verra attribuer une "rallonge" en 2012 pour atteindre les 15 milliards de dollars.

En parallèle, Bill Clinton et sa Fondation participent à l'effort de la Fondation Gates, un jumelage a même été scellé au profit exclusif de la Fondation Gates qui pourra espérer le moment venu utiliser la dotation de la Fondation Clinton (actuellement dotée d'un milliard et demi de dollars).

Chez les patients infectés nous pouvons aussi imaginer abaisser la charge virale ...
J'ai bien noté et compris l'intérêt en tant que vaccin, par contre j'ai plus de mal à voir le coté "traitement".

Je remarque que toi même tu présente cet aspect sur un point spéculatif.

En tout cas j'applaudis le résultat !
Et merci à toi bill.

Bonjour,

Je n'ai compris qu'une seule chose
C'est que l'espoir de venir à bout de cette cochonnerie n'est pas une utopie
Je suis émerveillée par le travail fournis
Blondie

blondie a écrit:

Bonjour,

Je n'ai compris qu'une seule chose
C'est que l'espoir de venir à bout de cette cochonnerie n'est pas une utopie
Je suis émerveillée par le travail fournis
Blondie

Même si cela est couteux, actuellement, et pas encore parfait, je suis de ton avis...
Même si mon épouse, en lisant cet avis risque de m'arracher, disons... les yeux.

J'ai plusieurs questions. Tu dis qu'il existe ces anticorps chez "quasiment" tous les malades. Pourquoi pas chez tous ?

Puis, cette avancé nous permet-elle mieux de comprendre pourquoi certains patients n'évoluent pas dans la maladie ? Les taux de production de ces anticorps sont-ils bien corrélés avec la vitesse d'évolution dans la maladie ?

Maintenant au niveau thérapeutique, as-t-on déjà synthétisé les épitopes contre lesquels se lient ces deux anticorps ? Ces épitopes ne mutent-ils pas du tout ou très peu ? De plus si tous les sous types de virus ne sont pas reprensentés, et si certains ne disposent pas de cet epitopes, ne risquent-on pas de selectionner ceux échappant à ces anticorps ?

Dernières questions, tous les immunogènes sont-ils aussi facil à synthétiser en vue d'un vaccin ? L'immunogénicité est-elle strictelement comparable entre l'épitope/les épitopes présenté in situ dans l'antigène, et l'épitope présent sur la molécule de synthèse dans le vaccin ?


N'hésite pas à faire un tri dans toutes ces questions, mais ce sont celles qui me viennent à l'instant, c'est la cuvée brut

Les questions sont nombreuses, alors je vais essayer de répondre au plus grand nombre en traçant des parallèles entre vos différentes interrogations. En tout cas, un grand merci à tous pour vos réactions et pour l'intérêt porté à ce sujet, cela fait chaud au coeur.

Alors pour commencer, nous ne savons pas pourquoi ces immunoglobulines existent chez un grand nombre de sujets infectés et pas chez d'autres. Les hypothèses pourraient être nombreuses à ce stade mais pour le moment aucune corrélation avec les groupes dits "résistants" n'a pu être faite, nous n'avons pas encore assez de recul. A ceci près qu'il serait vraiment extraordinaire de prouver un lien entre le groupe dit LTNP (Long Term Non Progressor) et la présence, voire le taux d'anticorps neutralisants, ceci serait une avancée gigantesque. Nous espérons sincérement que le caractère relativement protecteur d'appartenir aux groupes HLA B27 et B57 soit également lié à la présence des anticorps neutralisants, nous pourrions enfin mettre à jour un processus naturel de résistance au VIH. Pour rappel, le HLA est le déteminant tissulaire de tout être vivant, il est unique pour chaque individu mais des caractéristiques identiques entre individus permettent d'opérer une classification (c'est enssentiel dans le cas des greffes). On sait aussi que HLA et immunité dite "humorale", c'est-à-dire par le biais d'anticorps sont intimement liés d'un point de vue génétique et même chromosomique. L'hypothèse remarquable serait : et si le fait d'appartenir à un groupe HLA particulier permettrait les recombinaisons génétiques nécessaires à la définition d'anticorps neutralisants anti-VIH ?

Ensuite je répondai à Thunderhead sur le problème des épitopes nécessaires à la définition des anticorps neutralisants. A vrai dire, grâce aux technologies développées par Theraclone, nous n'avons pas besoin de le savoir car nous savons déjà quelles séquences génomiques sont mises en jeu pour la synthèse des différentes sosu-unités des anticorps neutralisants, nous connaissons la conformatioh spatiale de ces mêmes anticorps et leur assemblage et nous connaissons aussi leur degré de maturation (quelques rajouts de radicaux opérés dans l'appareil de Golgi et le reticulum endoplasmique : sialylation, glycosylation, ...). En fait, je pense que les chercheurs de Theraclone et de l'IAVI grâce à ces infoirmations connaissent les épitopes de la gp120 et de la gp41 reconnus par les anticorps neutralisants sachant que d'une part nous disposons de toutes les caractéristiques spatiales et biophysiques de la "serrure" (l'anticorps) et nous connaissons aussi les territoires constants des deux glycoprotéines d'enveloppe du VIH. Le problème majeur désormais est de synthétiser en masse et à grande échelle ces anticorps. Mais il n'est pas certain que la forme "native" des anticorps soit tolérable au moment de leur injection. Nous devrons sans doute mettre au point des formes administrables modifiées chimiquement voir mettre au point des fractions actives, nous ne sommes qu'au début de nos peines.

Enfin, quelques mots à propos de l'utilisation thérapeutique des anticorps neutralisants chez les sujets infectés. En effet, utilisés seuls, ces anticorps ne présentent pas un grand intérêt car le problème des réservoirs du virus se présente encore. Ces réservoirs libèrent continuellement des quantités infimes de particules virales qui maintiennent l'infection des lymphocytes CD4. Aussi, pour être certains de pouvoirs éradiquer le virus, nous devons passer par certaines étapes. D'abord nous devons amener le virus sous contrôle total, avec une charge virale plasmatique proche de zéro et maintenir la pression sur le virus en utilisant de nouvelles classes de médicaments, comme les anti-intégrases et les inhibiteurs d'entrée.
Une fois la cocotte minute verrouillée, il faut trouver le moyen d'activer les cellules des réservoirs du VIH pour ramener leur demi-vie à celle d'un lyphocyte circulant (40 jours) et leur faire cracher leur virus une bonne fois pour toute. Lors de cette phase, de très nombreuses particules virales vont être libérées susceptibles de réamplifier l'infection. Oui mais à cet instant, l'utilisation combinée d'anti-intégrase, d'inhibiteurs d'entrée et d'anticorps neutralisants pourrait permettre de protéger les lymphocytes sains et de supprimer le virus. Alors bien sur, ce ne sont encore que des pistes, mais déjà les premiers essais cliniques visant à éradiquer le virus voient le jour, je vous en reparlerai dans quelques mois car je travaille personnellement activement sur ce sujet.

Tout lu, presque tout compris (au moins dans les grandes lignes), donc ton "wall of text" était parfait (comme souvent, mon très cher BH).

Comment on fabrique des anticorps déterminés en vue d'un traitement ? J'avoue d'immenses lacunes en immuno, je sais pas trop comment les anticorps sont fabriqués (ni comment ils sont sélectionnés quand ils fonctionnent pour un antigène particulier )

Quelques questions pour Biohazar:

- Tester la présence d'anticorps particuliers dans le sérum n'a vraiment rien de sorcier, il existe des tas de test ELISA qui le font très bien. J'en utilise 1 qui quantifie le CEA (marqueur de certains cancers) directement à partir de plasma. Pourquoi dis-tu que dans ce cas-ci une firme a dû travailler d'arrache-pied pour mettre un tel test au point et notamment isoler les Ig? C'est justement l'avantage des tests ELISA de fonctionner sans avoir besoin de purifier les Ig?

- Trouver le clone produisant un anticorps particulier est aussi une technique maitrisée depuis pas mal de temps. C'est comme ca qu'on produit les Ac monoclonaux! C'est un gros travail d'accord, mais la technique existait déjà. pourquoi dis-tu que c'était tellement compliqué de rechercher le clone cellulaire d'un anticorps particulier?

Stéphane

Nieur a écrit:

Tout lu, presque tout compris (au moins dans les grandes lignes), donc ton "wall of text" était parfait (comme souvent, mon très cher BH).

Comment on fabrique des anticorps déterminés en vue d'un traitement ? J'avoue d'immenses lacunes en immuno, je sais pas trop comment les anticorps sont fabriqués (ni comment ils sont sélectionnés quand ils fonctionnent pour un antigène particulier )

Lorsque l'on veut sélectionner un anticorps particulier, et un seul, on utilise une méthode simple en principe mais très ardue dans la pratique.
Tout d'abord il faut savoir que les cellules qui fabriquent des anticorps sont des globules blancs activés que l'on nomme Plasmocytes. Les plasmocytes ont une durée de vie limitée, et ca c'est moche si on veut leur faire produire des quantités d'anticorps considérables. Ensuite il faut savoir qu'un plasmocyte fabrique un seul type d'anticorps, capable de reconnaitre un seul motif.
Il faudra donc (1) immortaliser tous les plasmocytes (2) sélectionner celui qui produit l'anticorps d'intérêt.

1) Immortalisation: on fusionne "tout simplement" les plasmocytes avec une cellules sanguine cancéreuse, qui est immortelle. On obtient un plasmocyte immortel que l'on appelle hybridome! En fait on fait ca avec tous les plasmocytes de l'animal donc on obtient une soupe d'hybridomes qui seront ensuite soumis à une sélection. Et c'est là qu'on va commencer à s'amuser.

2) On va séparer les hybridomes, qui vont par groupe fabriquer quelques anticorps et les larguer dans le milieu de culture. Et ensuite on va faire un test ELISA avec le surnageant de chaque groupe de cellules pour voir si là-dedans se trouvent les anticorps d'intérêt. On va garder les groupes d'hybridomes dans lesquels on a une réponse positive et on va continuer à séparer les hybridomes progressivement et à tester à chaque cycle les anticorps produits, jusqu'à ce que l'on ait isolé L'hybridome qui fabrique l'anticorps d'intérêt. Cet anticorps étant unique, il est appelé monoclonal.

3) Une fois le clone d'hybridome isolé, on le fait pousser dans les réacteurs de plusieurs dizaines de litres, dont on extrait régulièrement le milieu (surnageant) et dont on purifie l'anticorps.

Avis personnel: la culture d'hybridomes a un coût et pour être efficaces je suppose que la dose nécessaire pour protéger une personne de 70 kg ne doit pas être triste. Vu comme ca ca me semble utopique comme méthode thérapeutique.

Citation :

Nous espérons sincérement que le caractère relativement protecteur d'appartenir aux groupes HLA B27 et B57 soit également lié à la présence des anticorps neutralisants

A l'inverse, a-t-on identifié des groupes HLA associés à des progression plus rapide dans la maladie ? Il me semble qu'on peut aussi déterminer l'appartenance au groupe HLA B57*01 pour les problèmes d'hypersensibilité à l'abacavir. Alors pourrait-on un jour exploiter au mieux le profil génétique d'une personne, à savoir ses groupes HLA, en créant dès le bilan initial préthérapeutique une véritable carte génétique pour mieux appréhender l'évolution naturelle, et pour mieux choisir les thérapeutiques ? De manière plus générale, exploiter le profil immunitaire HLA d'un patient peut-il nous permettre de mieux appréhender l'évolution de maladies infectieuses difficile à guérir, et de mieux choisir quels thérapeutiques utilisé ?

Citation :

Une fois la cocotte minute verrouillée, il faut trouver le moyen d'activer les cellules des réservoirs du VIH pour ramener leur demi-vie à celle d'un lyphocyte circulant (40 jours) et leur faire cracher leur virus une bonne fois pour toute.

Une question surement bête pour finir. N'a t-on pas moyen de lyser ces cellules qui font office de reservoir ? Une question encore plus bête mais que je me suis souvent posé. La radiosensibilité des tissus étant différent, et celle du tissu hématopoétique souvent plus grande, n'a t-on jamais tenté d'utilisé une irradiation corps entiers pour détruire les lymphocytes ? Quitte à passer par un état d'aplasie médullaire transitoire, mais au moins de pouvoir détruite ces reservoirs.

Thunderhead a écrit:

Une question surement bête pour finir. N'a t-on pas moyen de lyser ces cellules qui font office de reservoir ? Une question encore plus bête mais que je me suis souvent posé. La radiosensibilité des tissus étant différent, et celle du tissu hématopoétique souvent plus grande, n'a t-on jamais tenté d'utilisé une irradiation corps entiers pour détruire les lymphocytes ? Quitte à passer par un état d'aplasie médullaire transitoire, mais au moins de pouvoir détruite ces reservoirs.

J'avais proposé ça à mon prof de bio en 1ere. (~1996)

Il a ri.

Nieur a écrit:

Thunderhead a écrit:

Une question surement bête pour finir. N'a t-on pas moyen de lyser ces cellules qui font office de reservoir ? Une question encore plus bête mais que je me suis souvent posé. La radiosensibilité des tissus étant différent, et celle du tissu hématopoétique souvent plus grande, n'a t-on jamais tenté d'utilisé une irradiation corps entiers pour détruire les lymphocytes ? Quitte à passer par un état d'aplasie médullaire transitoire, mais au moins de pouvoir détruite ces reservoirs.

J'avais proposé ça à mon prof de bio en 1ere. (~1996)

Il a ri.

Il me semble me rappeler que Bihazard nous a déjà signalé plusieurs fois que le virus est également présent dans d'autres tissus, ce qui rend cette méthode illusoire.
Héhé ca serait trop facile!

Stéphane

Je vois que le sujet a titillé notre ami Steph qui a eu bien raison de me poser des questions. Alors je vais essayer d'y répondre aussi précisément que possible.

Tu as raisoN mon cher Steph que la mise en évidence d'un anticorps est aisée en utilisant la technique dite ELISA (enzyme-linked immuno-sorbent assay) mais à la condition unique de connaître l'épitope correspondant au domaine de reconnaissance de l'immunoglobuline, c'est cet épitiope que l'on "greffe" dans les puits de la plaque d'ELISA (cela se présente sous la forme d'une plaque en plastique dont la surface présente une répétition de puits d'environ un demi-centimètre de profondeur). Mais le gros problème prosé par les anticorps neutralisants à large spectre est que ceux-ci ne sont pas monovalents. Une immunoglobuline se présente grosso modo sous la forme d'un Y dans la branche principale est dédiée à la liaison à une cellule immunitaire mais les extrèmités des deux branches du Y servent à se lier au déterminant antigénique, à l'intrus. Dans le cas des anticorps neutralisants, les domaines de reconnaissance, les deux extrèmités du Y ne sont pas identiques et ne se lient pas au même déterminant.

Nous avons donc deux difficultés essentielles pour l'ELISA : des immunoglobulines bivalentes (on ne va pas compliquer l'histoire mais dans le cas des bNAbs, en fait c'est un bosquet d'immunoglobulines liées entre elles), et on ne connaît pas les déterminants antigéniques auxquelles elles se lient. D'où la nécessité pour Theraclone de séparer l'ensemble des anticorps du plasma des patients dans un premier temps, de faire un premier tri parmi ces anticorps certains sont déjà connus ou n'ont aucun intérêt et enfin on opère un screening des anticorps retenus pour vérifier le- ou lesquels sont les meilleurs candidats à la neutralisation du virus entier (ça aussi c'est nouveau, avant on évaluait les anticorps anti-VIH uniquement en plaçant des anticorps en présence de protéines du virus car le virus entier, en dehors de l'organisme est naturellement instable).

Maintenant c'est au tour de Thunderhead qui n'a pas tout à fait tort dans son raisonnement mais comme l'a bien dit Steph, les réservoirs du virus sont nombreux et le tissu hématopoiétique et médullaire est dans ce cas minoritaire. Les réservoirs les plus douillets pour notre petit VIH sont malheureusement très difficile à atteindre : on a d'un côté le tissu lymphoïde associé aux muqueuses (essentiellement au niveau digestif) et d'un autre côté le système nerveux central.

Pourtant, le tissu hématopoiétique et en particulier la moelle osseuse pourraient bien être bien plus impliqués dans les mécanismes de l'infection et de son entretien que l'on ne le croit. Une petite anecdote à l'appui. L'année dernière une équipe allemande de Berlin intervenait à la Conférence sur les Rétrovirus et les Maladies Opportunistes (CROI) à propos d'un cas clinique extraordinaire. Cette équipe de cliniciens a procédé à une greffe de moelle osseuse chez un patient séropositif atteint d'une leucémie à cellules B. Ce patient malgré son infection à VIH correspondait aux critères de transplantation. Sa charge virale, grâce aux traitements antirétroviraux était bien contrôlée. Ce patient a donc reçu un greffon de moelle d'un donneur qui s'est révélé être porteur d'une mutation du gêne codant pour le récepteur CCR5, essentiel à la fusion du virus avec les lymphocytes. Cette mutation empêche partiellement la fusion du virus.

La greffe de meolle s'est bien passée, aucun rejet n'a eu lieu et la leucémie du patient est guérie mais ce n'est pas tout, 18 mois après la greffe, le patient est devenu séronégatif ! Même avec les techniques de RT PCR ultrasensibles, la charge virale plasmatique du patient est absolument nulle ! Nous attendons maintenant les résultats des explorations tissulaires actuellement menées chez ce patient pour en savoir plus.

Merci pour les explications. Je pensais qu'on utilisait simplement le virus dans les tests ELISA mais puisque tu dis qu'il est instable, je comprends mieux à présent.

Le cas que tu présentes me semble très intéressant: on pourrait manipuler génétiquement les cellules myéloides d'un patient séropositif et lui faire ensuite une autogreffe pour le guérir?!


Stéphane

Une p'tite question pas trop hors sujet

Un Vaccin, c'est bien fait par un labo qui prends un virus, le marie avec un autre virus maison, et c'est l'hybride qui devient le vaccin???

Merci de m'instructionner

Blondie

blondie a écrit:

Un Vaccin, c'est bien fait par un labo qui prends un virus, le marie avec un autre virus maison, et c'est l'hybride qui devient le vaccin???

Il y a plusieurs types de vaccin :
- les virus atténués (tu prends la grippe, tu lui fous une bonne claque en la privant de ce qui la rend dangereuse, et tu la présentes au système immunitaire)
- les fragments de virus (tu prends la grippe, tu la passe au mixer, et tu présentes les fragments caractéristiques au système immunitaire)

J'ai bon ? J'en oublie ?

Nieur a écrit:

J'ai bon ? J'en oublie ?

Ben oui !!!, mon hybride

(Pas que j'y tient spécialement, mais pour une fois qu'il me semblait avoir compris!!!)

Bondie

Euh non hybrider un virus ca on ne fait pas.
Mais on peut prendre seulement une partie, par exemple les protéines de surface (capside) et les injecter: le système immunitaire les reconnaitra et toutes seules elles sont incapables de se répliquer donc pas de danger (comme Nieur là dit).

A la limite on trafiquote aussi le virus pour lui permettre d'infecter une seule fois pour pouvoir se répliquer et ainsi amplifier la réponse. Mais si on l'empêche d'encapsider il ne pourra pas former des virions matures, donc on l'empêche de redémarrer un second cycle d'infection.
Bon là on joue quand même avec le feu car on a vu des recombinants qui mutent et qui détournent le piège, mais en théorie ca marche

Stéphane

Ma question précédent celle de la radiosensibilité des tissus devait être encore moins lumineuse, puisque personne ne m'a répondu...

Bon, je vais essayer de faire une réponse "trois en un", c'est fou les challenges que je dois actuellement relever grâce à vous tous. Merci encore pour vos questions et vos réactions, c'est du bonheur !

1. Réponse à blondie:
En fait, il n'existe pas de virus chimère issu de la fusion de deux virus, à vrai dire tant mieux car connaissant les capacités d'adaptation, de mutation et de recombinaison d'un virus, qu'il soit à ADN ou à ARN, on courrait un très grave danger de voir se développer de véritables monstres dignes des pires scénarios de guère "bactériologique" (je rpéférerais dire guerre biologique).
Par contre, de nombreuses équipes travaillent de par le monde à la fabrication de nouvelles formes de vaccins, en particulier contre le VIH mais jusqu'ici ces vaccins n'ont encore pas prouvé d'efficacité convaincante, que ce soit d'un point de vue préventif comme d'un point de vue thérapeutique. Parmi ces nouvelles formes de vaccins, on trouve des virus recombinants génétiquement modifiés, en particulier les adénovirus de type 5 (des virus très peu virulents, largement répandus à travers le monde - 45 % d'autoimmunité dans la population mondiale - ce sont les virus responsables généralement des rhinopharyngites). La firme américaine Merck a développé il y a quelques années un virus recombinant à base d'adénovirus de type 5 qu'elle a mis à l'essai en tant que vaccin préventif chez plus de 3500 sujets en Amérique du Nord et en Afrique du Sud, c'était l'essai STEP. Hélas, les résultats publiés en novembre 2007 ont montré que non seulement ce vaccin ne permettait pas de protéger les sujets sains contre l'infection mais au contraire, le vaccin semblait faciliter l'infection. Autant dire que l'essai fut très vite arrêté. Je pourrais vous parler d'autres vaccins viraux recombinaux à base d'autres familles virales comme les poxvirus (virus aviaires) ou les dérivés du virus Ankara (un proche cousin du virus de la variole) mais tout ceci est encore en développement.
Steph nous a parlé des vaccins à base de protéines de capside, c'est en effet un type de vaccination très encourageant mais hélas, pas dans le cadre du VIH où tous les essais d'immunisation avec les protéines d'enveloppe ou des liposomes "chargés" en protéines du virus se sont soldés par un cuisant échec. Mais cela ne veut pas dire que ça ne marche pas pour d'autres maladies. Dans le cas de la rougeole, ce type de vaccin est hautement recommandé, le taux de réussite est proche de 98 % (le taux de réussite pour le vaccin contre le grippe est de seulement 60 %).
Une nouvelle génération de vaccins est actuellement en train de voir le jour, ce sont les vaccins à ADN, injectés aux patients sous la forme de portions circulaires d'ADN, comme on trouve parfois certains "chromosomes" chez les bactéries appelés plasmides. Dans ces plasmides vaccinaux on place des séquences du génome du virus à éradiquer ou contre lequel on souhaite se protéger. Bien sur, pour éviter les mauvaises surprises, on placera dans la séquence du plasmide des portions d'ADN inactivées du génome virale en incluant des séquences anti-sens dans les gênes ou en ne plaçant que des portions "utilies" des gênes concernés. Tout ceci découle d'un propriété remarquable de notre système immunitaire qui décidément bien étonnant sachant qu'il sait également reconnaître des portions d'ADN exogènes. Mais où s'arrêtera-t-il ?

2. Réponse à Steph :
Tu as vu juste mon cher ami, c'est exactement ce à quoi un petit groupe de chercheurs dont je fais partie pense actuellement : une nouvelle forme de thérapie utilisant une greffe de moelle osseuse "transformée" incorporant cette fameuse mutation du gène codant pour le CCR5, mutation appelée "delta32" (on se croirait en pleine science-fiction, vous croyez pas ?). Le problème majeur dans tout ça est de fiabiliser les greffes de moelle surtout quand le greffon a subi un traitement aussi agressif que l'induction d'une thérapie génique. Malheureusement, pour l'instant, les statistiques sont contre nous car le taux de réussite moyen des transplantations de moelle osseuse n'est que de 40 %. Hélas, très peu de patients tolèrent l'irradiation nécessaire à "bruler" la moelle osseuse du receveur avant la greffe et la période d'aplasie médullaire totale, aussi brève soit elle, est une période d'incertitude pendant laquelle tout peut arriver, sans véritable contrôle possible (en cas d'infection bactérienne, l'injection massive d'antibiotiques n'aura que peu de chances de réussir sachant que le système immunitaire est la condition sine qua none au fonctionnement des antibiotiques). Et puis, autre facteur d'incertitude : la survie du greffon ayant été traité par thérapie génique, quand le greffon ne développe pas soudain toutes les caractéristiques d'une leucémie, ces cellules ayant été rendues folles par la thérapie génique.

3. Réponse à Thunderhead :
En fait, tu as déjà un élément de réponse un peu plus haut mon cher Thunderhead mais parcellaire. Notre immense problème est que les lymphocytes ne sont pas uniquement présents dans le sang, mais aussi dans la moelle et dans quasimment tous les tissus sauf le cerveau, sous la forme de tissu lymphoïde associé ou d'inflitrats cellulaires. En fait, "griller' tous les lymphocytes" ne servirait pas à grand chose si l'on arrivait à trouver un moyen de les cibler par la radiothérapie mais je doute franchement de cela. Le problème immense est que la forme lymphocyte n'est pas une forme de maturité cellulaire absolue, un lymphocyte peut évoluer et involuer à volonté. Il peut prendre la forme d'une cellule hyperactive dont les jours sont comptés ou alors se réfugier dans des compartiments profonds de l'organisme et entamer une vie de repos, de quiescence qui peut durer des dizaines d'années. Le lymphocyte peut également aisément évoluer vers d'autres types cellulaires comme les macrophages, les monocytes ou les cellules microgliales présentes dans le cerveau. Donc tout lymphocyte infecté peut contaminer aisément n'importe quel compartiment de l'organisme et tromper son monde en se camouflant à volonté. Tu n'imagines quand même pas irradier à haute dose le cerveau d'un malade pour y tuer le virus qui y est tapi ?